Calcul d’effectif pour un essai clinique

Florence Dumas Commission Recherche SFMU 2015

A l’approche d’une étude randomisée, observationnelle ou cas-témoin, le chercheur doit déterminer de manière la plus précise possible le nombre de sujets à inclure afin de planifier son projet. Cette partie méthodologique constitue un préalable à l’étude et sera aussi le reflet de la qualité des résultats présentés aux lecteurs. Il permettra d’évaluer l’allocation optimale des ressources du projet pour aboutir au succès de l’étude.

Les intérêts de ce calcul sont multiples : il permet ainsi de construire des essais puissants, aptes à mettre en évidence une différence qui existe réellement, et de déterminer la faisabilité d’une étude.

Les considérations statistiques vont être la clé de ce calcul: le niveau de précision acceptable, le niveau de confiance dans les résultats, la variabilité supposée de l’effet dans la population étudiée, la méthode d’échantillonnage et la différence minimale attendue de l’effet.

L’objectif d’un essai clinique est de tester la validité d’une hypothèse comparant par exemple un effet d’une nouvelle thérapeutique à l’absence d’effet (hypothèse nulle). Lorsqu’on teste cette hypothèse deux types d’erreurs statistiques existent : l’erreur de type I qui rejette de manière incorrecte l’hypothèse nulle (présence d’un effet alors qu’il n’existe pas) et l’erreur de type II qui accepte de manière incorrecte l’hypothèse nulle (absence d’un effet alors que dans la réalité il existe).

-la différence minimale de l’effet (Δ) est la question essentielle de l’étude. Il s’agit pour le chercheur de déterminer a priori le résultat qu’il escompte. C’est la partie la plus complexe car elle nécessite une bonne connaissance des données existantes et du mécanisme de l’intervention étudiée. Qu’il s’agisse d’un effet d’une intervention médicamenteuse ou non ou d’un effet observé, il faut ici déterminer la différence supposée par le chercheur entre les groupes analysés. Selon le critère de jugement, cela peut être une proportion (% de complications) ou une moyenne (glycémie). Par exemple, on peut chercher une différence de survie de 10% à 1 an entre deux groupes de traitements ou une différence d’une moyenne à tester de 15 points.

-le niveau de confiance ou le risque α : il représente l’erreur de type I, par excès aussi appelé niveau de significativité (p). Symétriquement, l’estimation du résultat sera exprimé par alpha=1-niveau de confiance. Par exemple pour un risque alpha de 5%, le niveau de confiance est alors de 95%. En d’autres termes, le résultat final peut être considéré comme “vrai” avec 95% de confiance ou si on répétait l’étude, on pourrait ainsi s’attendre à avoir le même résultat dans 95% des cas. Le risque alpha est habituellement choisi à 5%.

-la méthode d’échantillonnage peut se faire soit de manière bilatérale, la probabilité est alors 1-α/2 ; soit de manière unilatérale et la probabilité cumulative est alors 1-α. Dans un test bilatéral, on ne préjuge pas du sens de la différence, alors que dans un test unilatéral, on suggère qu’un groupe sera supérieur à l’autre.

-la puissance d’une étude représente la probabilité de rejeter l’absence d’effet alors qu’il existe. La puissance sera exprimée par π =1-β. La puissance habituellement requise est supérieure à 80%. Un essai suffisamment puissant a une forte probabilité d’obtenir un résultat significatif si le traitement a l’efficacité escomptée. A contrario, un essai insuffisamment puissant a une faible probabilité de mettre en évidence l’effet du traitement qui existe pourtant.

-La variance (σ) ou dispersion du critère de jugement principal correspond à la variabilité attendue des résultats. Elle résulte de la connaissance de la littérature et/ou d’études préliminaires.

Formule de calcul :

n = nombre de sujets nécessaires

α =risque de type I

β =risque de type II

σ =variabilité de réponse

Δ =différence attendue par le chercheur

Z =

Test unilatéral :

n=2 σ2 Δ2 (Z1-α+ Z1-β)2

Test bilatéral :

n=2 σ2 Δ2 (Z1-α/2+ Z1-β)2

En pratique :

- Plus la différence minimum intéressante entre deux stratégies est petite, ou plus la variabilité de réponse est grande, plus le nombre de sujets calculé sera important. Parallèlement plus le risque alpha est petit, ou plus la puissance choisie est élevée, plus les groupes de patients à inclure seront importants.

- Plus la différence attendue entre deux groupes est petite, plus la puissance requise pour montrer un effet sera élevée.

Dans ce type d’étude il convient également d’estimer l’effectif des patients exclus ou perdus de vue a posteriori et les prendre en compte.

La diversité dans le choix des paramètres pris en compte dans le calcul des effectifs est primordiale. Ainsi, une mauvaise estimation initiale peut aboutir à une mauvaise interprétation des résultats.