Actualités de l'Urgence - APM

Ce nouveau dosage a été inscrit au remboursement pour une boîte de deux seringues préremplies en octobre 2020 (cf dépêche du 12/10/2020 à 15:10). "Anapen* a rejoint le portefeuille de Bioprojet il y a une dizaine d'années et depuis, nous l'avons amélioré et ce nouveau dosage était très attendu", a déclaré le directeur général de la société, Jean-Guillaume Lecomte.

La Société française d'allergologie (SFA) avait souligné, en 2018, la nécessité de faire progresser les stylos auto-injecteurs d'adrénaline tout en se félicitant alors de la mise à disposition d'une spécialisé à 500 µg, Emerade* (Laboratoire Chauvin, groupe Bausch & Lomb), rappelle-t-on (cf dépêche du 21/08/2018 à 12:14).

"Anapen* est le seul stylo déclenché par simple pression sur un bouton en Europe, ce qui est plus intuitif et plus sûr qu'un dispositif à percussion qui peut provoquer des accidents et des lacérations; et l'adrénaline n'est parfois pas délivrée", a vanté le directeur médical de Bioprojet, Benoît de Germiny.

Par rapport aux trois autres dispositifs disponibles sur le marché français, Anapen* dispose de "l'aiguille la plus fine et la plus courte", ce qui est un avantage pour les personnes qui ont "une phobie des aiguilles", réduit la douleur et les erreurs de manipulation; "son jet est également plus puissant", a-t-il poursuivi.

Il existe en outre "un défaut d'absorption de l'adrénaline lorsqu'elle est injectée avec une aiguille longue. La vasoconstriction du muscle emprisonne une partie de l'adrénaline, qui est relarguée plus tardivement et un impact cardiovasculaire retardé", y compris avec une dose de 500 µg par rapport à 300 µg injectée avec une aiguille plus courte.

Un impact cardiovasculaire retardé avec une aiguille longue

"C'est résultats proviennent d'une étude demandée par l'EMA [l'Agence européenne du médicament] et ont été publiés dans le JACI [Journal of Allergy and Clinical Immunology]. Aucun autre dispositif n'a bénéficié des mêmes travaux à ma connaissance", a fait valoir Benoît de Germiny.

Dans cet article paru fin 2017 dans JACI In Practice, l'administration intramusculaire de 300 µg d'adrénaline a été évaluée en ouvert avec différents dispositifs d'injection, Anapen* avec une aiguille de 10,5 mm et un autre avec une aiguille de 25,4 mm, chez des volontaires en bonne santé, des hommes de poids "normal" et des femmes en surpoids ou obèses. Un autre groupe d'hommes de poids normal a reçu une dose de 500 µg avec une aiguille longue, précise-t-on.

Les autres industriels de dispositif à aiguille longue ont dû ensuite mener des études de pharmacocinétique dont une partie a été publiée ou sinon figure dans les mentions légales du produit: globalement, le pic plasmatique est atteint en 23-27 minutes avec une aiguille longue, contre 9-14 min avec Anapen*, soit deux à trois fois plus vite, a-t-il mis en avant, tout en reconnaissant qu'il fallait rester prudent avec des comparaisons indirectes.

Ils ont été "obligés de mettre dans la mention légale que les concentrations plasmatiques en adrénaline sont plus basses", a poursuivi le directeur médical de Bioprojet en projetant un extrait du résumé des caractéristiques du patient (RCP) d'une spécialité dont il avait masqué le nom.

Il s'agit en particulier de l'auto-injecteur Emerade*, dont l'aiguille est de 23 mm, pour lequel ces mentions concernent une étude avec la dose de 300 µg par rapport à des "dispositifs à aiguille plus courte et force propulsive plus élevée", note-t-on. Il est également indiqué que "les raisons de ce phénomène ne sont pas comprises mais cela souligne l'importance d'avoir deux stylos Emerade* en permanence sur soi".

Pour Jext* (ALK-Abello) et Epipen* (Meda Pharma), dont les aiguilles sont environ de 13 mm, les données pharmacocinétiques présentées dans le RCP sont issues d'une comparaison de l'auto-injecteur avec une injection intramusculaire manuelle mais pas avec un dispositif à aiguille plus courte, note-t-on.

Benoît de Germiny a également assuré qu'Anapen* 500 était "le seul auto-injecteur reconnu à la fois pour les personnes de poids normal et celles en surpoids ou obèses car il est le seul à avoir été évalué dans une étude clinique validant le bon passage de l'adrénaline", s'appuyant sur l'avis de la Commission de la transparence d'avril 2020.

Elle rappelait précisément que "l'AMM [autorisation de mise sur le marché] initiale avait été octroyée selon une procédure abrégée. Aucune étude clinique d'efficacité et/ou de tolérance n'avait été réalisée spécifiquement avec le dosage d'Anapen* à 500 µg/0,3 ml" que cette AMM repose sur les résultats d'une étude de pharmacocinétique et de pharmacodynamie réalisée, à la demande de l'EMA, chez des volontaires sains qui étaient des hommes de poids normaux ou en surpoids et des femmes en surpoids", rappelle-t-on.

Interrogé par APMnews sur ces patients en surpoids ou obèses, le directeur médical de Bioprojet a précisé qu'une seule injection d'adrénaline pouvait être moins efficace. Invité par le laboratoire à faire le point sur la prise en charge de l'anaphylaxie, le Dr Guillaume Pouessel du CH de Roubaix a confirmé à APMnews que pour atteindre le muscle, l'aiguille doit être longue mais que "le système de propulsion d'Anapen* semble compenser la taille plus courte de son aiguille et permettre une diffusion en profondeur satisfaisante, selon les données pharmacocinétiques publiées".

Il a fait observer que la dose de 500 µg s'adresse aux adolescents et adultes de 60 kg et plus, obèses ou pas, et "a fortiori, il est indispensable" d'aller vers cette dose. Celle de 300 µg "n'est plus forcément judicieuse" et "il faudrait peut-être réévaluer les libellés d'AMM".

Dans l'AMM d'Anapen* et Emerade* à 500 µg, il est indiqué que pour les patients de plus de 60 kg, la dose recommandée est de 300 à 500 µg selon l'évaluation clinique. Mais "les sociétés savantes recommandent les auto-injecteurs d'adrénaline dans des gammes de poids plus larges que les AMM", a poursuivi le Dr Pouessel. Elles valident ainsi la dose de 150 µg pour un poids de 7,5 kg à 25 kg plutôt que 15-30 kg dans les AMM, celle de 300 µg à partir de 25 kg plutôt qu'à partir de 30 kg et celle de 500 µg à partir de "50-60 kg".

Selon les recommandations de la World Allergy Organization (WAO) de 2020, la "bonne dose" d'adrénaline est de 10 µg par kg, a ajouté Benoît de Germiny.

Pour Bioprojet, Anapen* est le seul disponible en trois doses

Avec ce dosage à 500 µg, Anapen* est "le seul" à proposer la gamme complète des trois doses, a-t-il également fait valoir, affirmant que pour l'autre spécialité ayant auparavant les trois doses, "le dosage pour enfant a été retiré car l'aiguille était trop longue et risquait d'entraîner un 'embrochement' osseux".

Emerade* est pourtant homologué pour les trois doses, qui sont indiquées comme commercialisées selon le répertoire des spécialités pharmaceutiques de l'Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé (ANSM) actualisé au 30 avril, note-t-on. Le laboratoire Chauvin avait suspendu, à l'automne 2019, la production du stylo auto-injecteur en raison d'un risque "très faible" de dysfonctionnement pour les trois doses et procédé à un rappel des produits (cf dépêche du 24/09/2019 à 15:51), selon les informations de sécurité actualisées mi-avril sur le site de l'ANSM.

Le directeur médical de Bioprojet a précisé jeudi à APMnews qu'il "suppos[ait]" qu'il s'agissait d'un "retrait volontaire" et que "la seule cause médicale envisageable semble être le risque de perforation osseuse", citant une étude publiée en 2017 dans Annals of Allergy, Asthma & Immunology (AAAI). Ces résultats avaient été présentés en 2016 avec une autre étude aux conclusions similaires (cf dépêche du 08/03/2016 à 17:23).

En outre, selon la base de données des médicaments remboursés par l'assurance maladie Medic'AM, seules 18 boîtes d'Emerade* 150 µg ont été remboursées au cours du premier trimestre 2021, contre 216 sur la même période en 2020 et 2.506 en 2019. Pour la dose de 300 µg, le nombre de boîtes remboursées était de respectivement 2.788, 570 et 4.622, note-t-on.

Interrogée sur la production d'Emerade* et d'éventuels cas de vigilance avec la dose de 150 µg en particulier, l'ANSM n'était pas en mesure d'apporter des précisions à APMnews vendredi à la mi-journée.

Anapen* représente "environ les deux tiers des stylos injecteurs d'adrénaline utilisés en France", a également précisé le directeur médical. Il a ajouté que Bioprojet travaillait par ailleurs sur une "super-adrénaline", une adrénaline associée à "un produit qui amplifie son action" pour échapper au phénomène d'emprisonnement musculaire lié à la vasoconstriction, et sur un antihistaminique à la fois anti-H1 et anti-H4, en phase II.

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